Le jeune François Marie Martinez Picabia nait à Paris dans une famille favorisée. Il prendra pour prénom d'usage Francis (plus proche du prénom Francisco de son père) puis, plus tard, comme nom d'artiste le patronyme basque Picabia de sa grand-mère paternelle. Francis Picabia est le petit-fils de Juan Martínez Picabia, expatrié de Galice à Cuba, puis à New York et, côté maternel, d'Alphonse Davanne (1824-1912), chimiste et photographe, et président de la Société française de photographie. Son oncle, Maurice Davanne, est conservateur à la bibliothèque Sainte-Geneviève à Paris.
Sa mère, Marie Davanne, meurt en 1886. Il fait ses études chez les marianistes au collège Stanislas, puis au lycée Monge, à Paris.

En 1894, voulant éprouver la vocation tôt manifestée de son fils, « Pancho » Picabia envoie, au Salon des artistes français, la toile de Francis intitulée Vue des Martigues. Le tableau ayant été non seulement accepté, mais primé, Picabia entre, après une scolarité compliquée, à l'École des arts décoratifs l'année suivante, où il sera l'élève de Wallet, Humbert et Cormon ; mais il fréquente plus volontiers l'École du Louvre et l'académie Humbert, où il travaille aux côtés de Georges Braque et de Marie Laurencin.
En 1897, il part avec son premier amour, Ermine Orliac, de six ans son ainée, qui l'incite à peindre des paysages et ambitionne de le voir « conquérir Paris ». À sa majorité, il prend possession de l'héritage maternel qui lui assure de confortables revenus. Ils vivent à Montmartre mais se rendent souvent non loin de Moret-sur-Loing (cher à Alfred Sisley), à Martigues ou à Saint-Tropez. La même année, il se lie d'amitié avec un fils de Pissaro. Il commence à exposer au Salon des artistes français mais ses paysages, souvent sombres, ne relèvent pas encore de l’impressionnisme.
En 1904 qu'il se tourne vers l’impressionnisme. Ce sera le début d'une période féconde ; les centaines de toiles qu'il peint alors sont propres à séduire le public. Sa première exposition personnelle (61 tableaux) organisée en 1905 à Paris à la galerie Haussmann, chez Danthon, est un triomphe. La suivante se tient à la Kaspar Kunstsalon de Berlin. Il montrera ensuite ses œuvres à nouveau chez Danthon en 1907 (76 œuvres), puis à Londres, Munich, Barcelone.
De 1905 à 1908, Picabia séjourne deux fois à Martigues et réalise de nombreux paysages de style impressionniste de la ville et de ses canaux.
Les tableaux exposés, étrangers aux nouvelles recherches plastiques, relèveraient de l'imitation du « pur luminisme impressionniste »[réf. nécessaire] (Bords du Loing, 1905, Philadelphie, Museum of Art). Son ami Marcel Duchamp le présentera en 1950 comme « un jeune épigone d'un mouvement déjà vieux ».

Cependant, Picabia remet peu à peu en question les valeurs plastiques qui lui valent son succès grandissant et, en 1908, sa rencontre avec Gabriële Buffet — qui l'encourage à poursuivre de récentes recherches et dont il tombe amoureux —, détermine la rupture avec l'impressionnisme comme avec ses marchands, rupture que lui permet sa fortune personnelle.

À l'heure de la photographie, Picabia cherche un autre mode d'expression, « une peinture vivant d'elle même hors de toute reproduction objective En 1909, il épouse Gabriële Buffet, musicienne liée ensuite au mouvement Dada. Ensemble, ils ont une fille, Laure Marie Catalina, née en 1910 ; un garçon, Pancho Gabriel François, en 1911. Ils auront ensuite une fille, Gabrielle Cécile, dite « Jeannine », qui deviendra une résistante importante de la Seconde Guerre mondiale, en 1913, et un garçon, Vincent dit « Lorenzo », né en 1919.
À cette époque, Picabia s'essaie au pointillisme10, peint de manière très colorée à la manière des Fauves et fait ses premières incursions dans le domaine de l'abstraction. Ces expériences lui valent la rupture de contrat de son marchand Danthon.
Son aquarelle Caoutchouc de 1909 (Musée national d'Art moderne, Paris), qui avait été antidatée de 1907, fut considérée plusieurs années plus tard, en 1930, comme une des œuvres pionnières et fondatrices de l'art abstrait. Elle pourrait représenter des rebonds d'une balle en caoutchouc1 ou plus vraisemblablement une nature morte stylisée.
Ses nouveaux paysages sont plus épurés, essentialisés avec des aplats de couleur évoquant la peinture Nabi (Bords de la Sédelle, 1909).
En 1911, il rejoint le groupe de Puteaux qui se réunissait dans le studio du peintre Jacques Villon, frère de Marcel Duchamp, qu'il a rencontré en 1910. Il devient aussi orphiste et crée en 1912, à Puteaux, le Salon de la Section d'Or, avant de connaître un premier succès international à l'exposition de l'Armory Show de New York, en 1913.
Marqué par la Broyeuse de chocolat et le concept de ready-made de Marcel Duchamp, il confectionne, dès 1913, une série d'œuvres où il reprend l'esthétique du dessin industriel, recopiant ou simplifiant des images qu'il trouvait dans le magazine scientifique La Science et la Vie.

De 1913 à 1915, Picabia se rend plusieurs fois à New York et prend une part active dans les mouvements d'avant-garde, introduisant l'art moderne sur le continent américain. En 1916, après une série de compositions « mécanistes », où il traite les objets manufacturés avec une distante ironie[réf. nécessaire], il lance à Barcelone la revue 391 et se rallie au dadaïsme. Il rencontre Tristan Tzara et le groupe dada de Zurich, en 1918 après avoir côtoyé à New York Marcel Duchamp, Man Ray, Arthur Cravan et Henri-Pierre Roché. Il se fait alors le saboteur de dada avec André Breton, à Paris. Polémiste, iconoclaste, sacrilège, Picabia s'agite autour de dada en électron libre, en étant en principe « anti-tout », voire anti-Picabia. En 1921, las des querelles et des provocations, il rompt avec ses anciens complices. « J'ai inventé le dadaïsme ainsi qu'un homme met le feu autour de lui, au cours d'un incendie qui gagne, afin de ne pas être brûlé », écrit Francis Picabia en 1947. Il n'en demeurera pas moins fidèle au côté iconoclaste des dadaïstes dans ses écrits et avec ses tableaux résolument provocateurs, tel son L’Œil cacodylate simplement couvert des signatures de ses amis, se moquant du fait que la signature de l'artiste est ce qui confère de la valeur à une œuvre.
Mobilisé pour la guerre en 1914, Picabia réussit à obtenir une mission pour Cuba. Il descend à New York où il retrouve ses amis. Inspiré par sa passion de la mécanique automobile, Picabia crée une série de peintures et de collages à sujets mécaniques. Il détourne la figuration proprement dite des moteurs et des engrenages pour s'en servir à des fins humoristiques, symboles des penchants humains, de l'amour et de la pulsion sexuelle.

En 1917, il rencontre Germaine Everling avec laquelle il part, en 1918, pour Lausanne. Quand elle rentre à Paris, Picabia est assailli à coups de feu par Costica Gregori qui lui reproche d'avoir eu des relations avec son épouse, Charlotte, artiste peintre sous le nom de « Charles ». Picabia revient alors vivre à Paris, voyageant souvent vers New York, la Normandie, la Côte d'Azur, et joue souvent dans les casinos avec des fortunes diverses. Un fils, Lorenzo, naît de sa liaison avec Germaine Everling. La Suissesse Olga Mohler est embauchée pour s'occuper de Lorenzo, qui a cinq ans en 1923. Il expose des œuvres inspirées des recherches optiques de Marcel Duchamp. Il hérite de la fortune de son oncle décédé.

En 1917, il fonde à Barcelone la revue 391 (en hommage à la revue 291  d'Alfred Stieglitz éponyme de la galerie de New York), à laquelle participent Duchamp et Man Ray.

Malgré son apostrophe ancienne à l’encontre du couturier, « Merde pour les collections parfumées de M. Doucet », Francis Picabia est l'un des artistes favoris de Jacques Doucet qui lui achète à plusieurs reprises des toiles et des dessins pour orner ses demeures, conseillé par André Breton. Picabia entretient des relations suivies avec Jacques Doucet, au-delà de la période de collaboration de Breton à la Bibliothèque littéraire. Il cède à Doucet pour ses collections littéraires divers manuscrits, des articles de la revue Comoedia, dont celui de Picabia se sépare de Dada ainsi que les maquettes de la revue 391. Quelques années après la mort du collectionneur, Picabia remet à la bibliothèque, pour compléter ces éléments, les 13 volumes de ses Albums, qui constituent un récapitulatif au jour le jour des péripéties du mouvement Dada, composé de documents originaux, de dessins, de coupures de presse, mais également la correspondance reçue par Francis Picabia et sa compagne Germaine Everling au cours des années 1920. La Bibliothèque conserve également une grande partie des livres publiés par Picabia.
En 1975 et en 1978, Olga Picabia compléta cet ensemble par le don de lettres adressées à l'artiste.
Outre l'automobile et les jeux de hasard, il se passionne pour le cinéma et la photographie. Dans ses écrits sur le cinéma, il pressent le rôle prépondérant du cinéma américain. En 1924, il écrit le scénario du court-métrage Entr'acte, réalisé par René Clair, et destiné à être projeté à l'entracte de son ballet instantanéiste qu'il met en scène et dont il réalise les décors, Relâche (chorégraphie de Jean Börlin et musique d'Erik Satie, celui-ci y figurant d'ailleurs au tout début). Il travaille ensuite pour les Ballets suédois, de Rolf de Maré, pour lesquels il réalise de nombreux décors. Le 31 décembre de la même année, il propose une soirée unique, Ciné-Sketch, où trois scènes se déroulent en étant éclairées brièvement et en alternance.

Il s'installe à Mougins en 1925 dans le Château de Mai. Il y mène durant quelques années une vie mondaine remarquée. Il continue de peindre, notamment sa série des transparences. Il prend ses distances avec Dada. Il commence une liaison avec Olga Mohler qui entraîne la séparation avec Germaine Everling en 1933, année où Picabia est fait chevalier de la Légion d'honneur.

En 1935, il entame un cycle de peintures figuratives. Il vend son Château de Mai. Il partage ensuite son temps entre Paris et le Midi.
En 1940, conviés sans doute par leur ami Robert Dumas — haut personnage des casinos, qui sera préfet du Lot de la Résistance, dit « le préfet des bois » —, qu'ils ont connu à Monte-Carlo, Francis Picabia et Olga Mohler se réfugient chez les Dumas, à Calamane, dans le Lot. Ils s'y marient le 14 juin. Mme Dumas est leur témoin. Ils reviendront plus tard à Golfe Juan. Ils s'installent ensuite à Tourrettes-sur-Loup, puis à Felletin, dans la Creuse. Il continue de peindre des tableaux réalistes, souvent repris de photographies.
Après 1945, il regagne Paris, renoue avec l'abstraction et publie des écrits poétiques. Son indifférence provocante autant envers la Résistance que la collaboration lui vaut des ennuis à la fin de la guerre.

Son goût immodéré pour les fêtes et les voitures (il en collectionnera plus de 150), le ruine malgré la fortune familiale dont il avait hérité et qui l'avait longtemps mis à l'abri19. Il multiplie les petites toiles de nombreux genres, parfois même inspirées de magazines pornographiques20. En butte à des ennuis de santé, ses derniers tableaux relèvent du minimalisme : des points de couleurs semés sur des fonds épais et monochromes, titrés Je n'ai plus envie de peindre, quel prix ?, Peinture sans but ou Silence… « une manière de mettre un point final à la peinture ».

Au printemps 1949, Michel Tapié à la galerie René Drouin, à Paris, organise sa première rétrospective.
À la fin de l'année 1951, Picabia souffre d'une athérosclérose paralysante qui l'empêche de peindre et meurt deux ans plus tard. Il est inhumé dans la chapelle Davanne, au cimetière de Montmartre.
Olga Picabia est décédée en 2002 à 97 ans.