Tout au long de sa vie, elle garde une santé fragile, souffrant de poliomyélite depuis l'âge de six ans puis victime d'un grave accident de bus. Elle doit subir de nombreuses interventions chirurgicales. Après son accident, elle se forme elle-même à la peinture. Elle vit une relation passionnée avec le peintre Diego Rivera, qu'elle épouse en 1929 et ré-épouse en 1940. Ils s'incluent mutuellement dans leurs œuvres.

Autrice de 143 tableaux très empreints de culture mexicaine, elle est principalement connue pour ses autoportraits, qui témoignent souvent de sa souffrance physique et morale.

Devenue un symbole nationaliste mexicain, elle est une icône du féminisme et de la mode.